Форум о бодибилдинге, пауэрлифтинге, спортивном питании и тренировках. Антагонист прогестерона (антипрогестины): механизм действия, побочные эффекты, отзывы Препараты для ингибирования прогестерона

Для замещения недостаточной функции яичников в акушерстве и гинекологии назначаются препараты прогестерона. Одна из самых удобных форм применения этих лекарств – таблетки.

Механизм действия

Менструальный цикл имеет две фазы, которые разделяет . После выхода яйцеклетки из яичника на ее месте образуется желтое тело, которое активно вырабатывает прогестерон. Этот гормон действует на слизистую оболочку матки, вызывая ее утолщение и подготовку к внедрению зародыша. При наступившей беременности активность желтого тела возрастает. Прогестерон, вырабатываемый этим образованием, уменьшает возбудимость маточной мускулатуры, способствует нормальному развитию эмбриона, а также активирует перестройку молочных желез.

Таким же эффектом обладают лекарственные препараты, содержащие прогестерон. Их используют для восстановления нормального менструального цикла при кровотечениях или отсутствии месячных, при бесплодии, невынашивании беременности. Кроме того, данный гормон является компонентом средств, используемых для устранения симптомов климакса.

Прогестерон не оказывает значительного действия на обмен протеинов, усиливает накопление глюкозы и гликогена в печени, создавая дополнительный запас энергии. Он подавляет обратное всасывание ионов натрия из первичной мочи, которое происходит в конченых отделах почечных канальцев, и таким образом увеличивает выделение жидкости из организма. Эти физиологические процессы помогают женскому организму подготовиться к беременности и сохранить ее.

В большой дозе тормозит синтез гормонов гипоталамуса, вызывающих овуляцию, – лютеинизирующего и фолликулостимулирующего. Поэтому он угнетает овуляцию и входит в состав противозачаточных медикаментов.

Классификация

Гормональные препараты, содержащие прогестерон, могут быть натурального происхождения или синтетическими. Они имеют разное строение, от которого зависит связывание с разнообразными рецепторами и оказываемый фармакологический эффект. Поэтому выбор лекарственного средства в каждом случае индивидуален, с учетом особенностей пациентки.

Все средства, имеющие прогестагенный эффект, делятся на 2 группы:

• натуральный прогестерон;
• синтетические препараты.

Натуральный прогестерон в таблетках действует практически исключительно на соответствующие рецепторы. У него нет андрогенного или эстрогенного эффекта. Однако действие таких средств слабее, чем синтетических. Кроме того, они нейтрализуются при попадании в желудок. Поэтому в лечебных целях применяется микронизированный прогестерон, который входит в состав препаратов Ипрожин, Праджисан, Утрожестан.

Большинство синтетических препаратов-прогестагенов после попадания в кровь расщепляются в печени с образованием химически активных компонентов. Исключением является левоноргестрел, который действует сразу без распада в гепатоцитах. Это вещество применяется для после незащищенного полового акта и входит в состав препаратов Постинор, Эскапел и Эскинор-Ф.

Препараты с прогестероном, назначаемые при климаксе, помогающие устранить его признаки и поддержать гормонально-зависимые функции, — Утрожестан и Дюфастон.

Синтетические прогестагены, метаболизирующиеся в печени:

Синтетические гормональные препараты с прогестероном действуют активнее, чем природные. Однако они нередко влияют на рецепторы андрогенов и эстрогенов, вызывая дополнительные симптомы. Это влияние может быть полезным, усиливая биологический эффект прогестерона. В других случаях взаимодействие с рецепторами приводит к появлению побочного действия.

В зависимости от дозировки активного вещества синтетические прогестагены могут по-разному влиять на эндометрий – от подготовки его к беременности до подавления этого процесса. Самостоятельное назначение этих лекарств или подбор аналога недопустим.

Обзор препаратов

Прогестерон в таблетках может оказывать разное биологическое действие. Его препараты имеют особенности назначения и свои противопоказания.

Утрожестан

Это лекарственный препарат микронизированного прогестерона естественного происхождения. Его аналоги – Ипрожин и Праджисан. Выпускается средство в капсулах.

Показания:

• лютеиновая недостаточность, являющаяся причиной бесплодия;
• предменструальные расстройства;
• нарушения овуляции или ановуляторные циклы;
• фиброзно-кистозная болезнь молочных желез ();
• симптомы климакса (одновременно с эстрогенами).

Для предотвращения самопроизвольного аборта или преждевременных родов используют влагалищное введение капсул.

Обычная схема приема – по 1 капсуле дважды в день во второй половине цикла, натощак или через 2 — 3 часа после еды.

Самые частые побочные эффекты:

• головная боль;
• вздутие кишечника.

Сонливость и головокружение – начальные признаки превышения нужной дозы лекарства, требующие ее снижения. Также наблюдаются увеличение веса, рвота, запор или понос, угревая сыпь, кожный зуд, отеки, потливость и другие побочные эффекты.

Противопоказания:

• тромбозы, тромбофлебиты, перенесенные ранее тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт или инсульт;
• влагалищные кровотечения неясной природы;
• подозрение на или половых органов;
• порфирия;
• гепатит и другие тяжелые болезни печени;
• беременность (только для капсул, принимаемых внутрь) и грудное вскармливание.

Дюфастон

Это синтетический прогестерон в таблетках, очень похожий по структуре на натуральный. Поэтому у него нет другой гормональной активности – эстрогенной или андрогенной. Поэтому он переносится лучше, чем большинство синтетических прогестагенов, не вызывая повышения температуры, задержки жидкости или увеличения веса.

Препарат не усиливает свертываемость крови, не оказывает негативного влияния на обмен углеводов и жиров. Также он не угнетает овуляцию и не нарушает менструальный цикл. Контрацептивный эффект также отсутствует. Дюфастон можно использовать для сохранения беременности. Это один из наиболее часто назначаемых препаратов — прогестагенов.

Показания:

• эндометриоз;
• бесплодие при недостаточности яичников;
• угроза прерывания, привычное невынашивание беременности, вызванное недостаточностью прогестерона;
• нерегулярные менструации и дисфункциональные кровотечения;
• одновременно с эстрогенами – климакс и вторичная аменорея.

Применяется лекарство 2 — 3 раза в день. Побочные эффекты у него те же, что и у прогестерона натурального происхождения, но выражены слабее и встречаются редко.

Противопоказания:

• тяжелые болезни печени;
• индивидуальная непереносимость;
• грудное вскармливание.

При беременности принимать Дюфастон можно.

Норколут

Этот препарат готовит матку к наступлению беременности, а также тормозит выделение гормонов гипофиза и поэтому предотвращает овуляцию. Он имеет слабую эстрогенную и андрогенную активность.

Показания:

• предменструальный синдром;
• маточное кровотечение на фоне ;
• нарушение длительности и фазности менструального цикла;
• эндометриоз;
• фибромиома;
• нагрубание и болезненность молочных желез (мастодиния);
• необходимость предупреждения или прекращения лактации, например, после прерывания беременности.

Побочные эффекты включают головную боль, отеки, увеличение веса, боль в молочных железах, тошноту или рвоту, зуд кожи, кровянистые вагинальные выделения. При длительном использовании возможны тромбозы сосудов.

Противопоказания

Список противопоказаний довольно обширен. Он практически совпадает с противопоказаниями для других синтетических прогестагенов, за исключением Дюфастона. Это такие состояния:

• возраст до 18 лет;
• вероятный рак молочной железы или половых органов;
• беременность;
• болезни печени и почек;
• тромбофлебит, перенесенные ранее тромбозы сосудов;
• кровотечение из мочевых путей или влагалища неясной природы;
• перенесенный ранее холестаз беременных или кожный зуд;
• ожирение;
• герпетическая инфекция;
• индивидуальная непереносимость.

Оргаметрил и Экслютон

Эти средства подавляют овуляцию, а также имеют контрацептивный эффект. Он связан со снижением вязкости шеечной слизи, ослаблением сократимости маточных труб, ухудшением свойств эндометрия, способствующих имплантации яйцеклетки.

Показания:

• дисфункциональное маточное кровотечение;
• эндометриоз;
• отдельные случаи ;
• отсрочка нормальной менструации;
• контрацепция.

Последствия приема препаратов прогестерона этой группы: выделения из влагалища, изменение полового влечения, тошнота, диарея, увеличение веса, головная боль. Может возникнуть повышение давления или угревая сыпь. Более редко возникают депрессия, потливость, кожный зуд, повышение уровня глюкозы в крови, тромбозы, болезненность молочных желез.

Противопоказания:

• тяжелые болезни печени;
• влагалищные выделения неясной причины;
• беременность, грудное вскармливание;
• кожный зуд;
• отосклероз (поражение органов слуха);
• порфирия;
• злокачественные опухоли половых органов или молочных желез;
• обильные месячные;
• гипертония, диабет, эпилепсия;
• перенесенная .

Вераплекс и Провера

Особенностью препарата Вераплекс является его способность тормозить рост гормон-чувствительных опухолей. Поэтому он назначается при рецидивах или метастазах рака эндометрия, гормонозависимом раке молочной железы в постменопаузе, а также при раке почек.

Как принимать лекарство в этих случаях, определяет врач в каждом индивидуальном случае. Побочные эффекты у него те же, что и у других синтетических гестагенов. Противопоказан Вераплекс при беременности, лактации, индивидуальной непереносимости.

Провера применяется в гинекологии для лечения эндометриоза и контрацепции. При длительном приеме препарат вызывает атрофию эндометрия. Лекарство используется в онкологии при раке матки, почек, молочной железы, простаты, в тяжелых случаях раковой кахексии.

Визанна и Неместран

Это лекарство обладает гестагенной и значительной антиандрогенной активностью. Оно тормозит влияние эстрогена на ткань эндометрия, подавляя ее развитие. Поэтому Визанна используется для терапии . Назначается она непрерывным курсом в течение полугода. Визанна может применяться для гормонозаместительной терапии.

В начале терапии могут появиться влагалищные кровянистые выделения, головная боль, угнетенное настроение, угри, болезненность молочных желез. При продолжении терапии эти эффекты ослабевают.

Противопоказания:

• тромбофлебиты;
• ИБС, перенесенный инфаркт, инсульт;
• диабетическая ангиопатия;
• тяжелая патология печени, в частности, рак;
• подозрение на гормонально-зависимый рак других органов, прежде всего молочных желез;
• кровотечения из половых путей неясной природы;
• перенесенный во время беременности холестаз;
• непереносимость молочного сахара;
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость;
• беременность и грудное вскармливание.

Неместран имеет несколько другое химическое строение, но также используется для лечения эндометриоза. В отличие от Визанны, его принимают только 2 раза в неделю в течение полугода. Побочных эффектов у него больше, они совпадают с характерными для синтетических прогестагенов. Препарат абсолютно противопоказан при беременности, так как оказывает вредное влияние на плод. Во время его приема требуется . Также его нельзя принимать при болезнях печени и почек, грудном вскармливании, индивидуальной непереносимости.

Контрацептивы

Только прогестагены, без эстрогенного компонента, содержатся в противозачаточных таблетках Диамилла, Лактинет-Рихтер, Модэлль Мам и Чарозетта. Основной механизм контрацептивного эффекта – блокирование синтеза лютеинизирующего гормона гипофиза и тем самым подавление овуляции. Эти лекарства обладают высокой гестагенной и низкой андрогенной активностью и являются наиболее селективными (избирательными) средствами по отношению к рецепторам прогестерона из всех перечисленных выше.

Из побочных эффектов можно отметить головную боль, изменение либидо, тошноту и рвоту, болезненность молочных желез, нарастание веса. Прием противопоказан при беременности, индивидуальной непереносимости, болезнях артерий и вен, вагинальных кровотечениях неясной природы и тяжелых болезнях печени.

Возможна комбинация гестагенных контрацептивов с эстрогенными.

В каких таблетках содержится прогестерон, необходимый для экстренной контрацепции?

Это Постинор, Эскапел и Эскинор-Ф. Эти лекарства подавляют овуляцию, оплодотворение яйцеклетки и ее имплантацию. Если эмбрион уже внедрился в эндометрий, такие средства неэффективны. Поэтому их необходимо принять не позднее чем через 3 суток после полового контакта. При использовании лекарства в первые сутки его эффективность достигает 95%, а затем снижается до 58%.

Принимаются эти средства по схеме, обычно 2 — 3 раза. Они довольно хорошо переносятся, иногда вызывая кожную сыпь, тошноту, боли в нижней части живота, чувство усталости, вагинальное кровотечение.

Препараты для посткоитальной контрацепции противопоказаны:

• на фоне беременности;
• в возрасте до 16 лет;
• при печеночной недостаточности;
• при непереносимости молочного сахара или индивидуальной гиперчувствительности.

Эти лекарства активно действуют на репродуктивную систему женщины, поэтому применять их чаще, чем один раз за менструальный цикл, не рекомендуется.

Препараты, содержащие прогестерон, меняют гормональный фон организма. Бесконтрольный прием недопустим. Однако их польза при патологии цикла, невынашивании, климактерических расстройствах и даже при онкологических болезнях нередко перевешивает потенциальную опасность терапии.

Антипрогестины (АГ) - вещества, подавляющие действие геста­генов на уровне рецепторов прогестерона (РП). В настоящее время синтезирован ряд соединений, обладающих антигестагенной ак­тивностью, наибольшую распространенность из которых получили: мифепристон (1Ш38486; рис.

12.9), лилопристон (гК98734), онапри- стон (гК98299) (Сергеев П.В. и соавт., 1994). Первым антигестагеном, синтезированным в 1979 г., был мифепристон. Он, как и практическивсе остальные АГ, является 11р-арил-19-норстероидом. Антигеста- генное действие лилопристона и онапристона аналогично 1Ш486, при сниженном антиглюкокортикоидном эффекте. Лилопристон, в от­личие от 1Ш486 и гК98299, оказывает антиандрогенное действие лишь в высоких дозах. Мифепристон и лилопристон (13р-стероиды) проявляют смешанный а/антигестагенный характер действия, тогда как гК98299 (13а-стероид) оказался «чистым» АГ.
Механизм действия антипрогестинов. Как уже указывалось, ПР относятся к суперсемейству рецепторов в/Т/А1 (лигандактиви- руемых транскрипционных факторов). Несмотря на структурно­функциональную общность, условно все рецепторы рассматриваемого суперсемейства можно разделить на два подкласса. Представители каждого из них обладают наибольшим сходством структуры и свойств всех доменов и могут опосредовать эффекты нескольких гормонов. К первому классу рецепторов относятся рецепторы глюкокортикоидов (ГР), минералокортикоидов (МР), прогестагенов (ПР) и андрогенов (АР), ко второму - рецепторы эстрогенов (ЕР), тиреоидных гормонов (ТР), витамина Д и некоторые другие (Саг^есГБике и соавт., 1989). Так, глюкокортикоиды могут воспроизводить эффекты минералокор­тикоидов на Ка + -1С-обмен, прогестины - эффекты глюкокортикоидов на тирозинаминотрансферазу, эстрогены - эффекты ТЗ на синтез не­которых печеночных ферментов. Гормонрецепторные комплексы раз­ных подклассов перекрестных реакций не дают (Розен В.Б., 1994).

г~С=С------- СН 3
Приведенные данные отчасти объясняют механизм антиглюкокор- тикоидного и антиандрогенного действия АГ, так как ГР, МР, ПР и АР относятся к одному подклассу рецепторов и позволяют предполагать наличие у стероидных антигестагенов антиминералокортикоидной активности.
К наиболее изученным и нашедшим достаточно широкое примене­ние в клинике антигормонам относится мифепристон, способный по­давлять эффекты гестагенов и глюкокортикоидов. Мифепристон, свя­зываясь с ПР и ГР, может или блокировать (в отличие от прогестерона) диссоциацию hsp90 из гетеротримера в условиях in vitro, или изменять скорость диссоциации hsp90 из связанного рецепторного комплекса. В результате дальнейшие транскрипционные эффекты невозможны из- за конформационных перестроек рецептора, вызванных связыванием с RU486.

АГ изменяют и процесс димеризации гормон-рецепторного комплекса. Мифепристон индуцирует образование стабильных ди­меров ПР. Другой АГ, находящийся на стадии изучения, онапристон (13а-стероид) не вызывает димеризацию, что предотвращает связыва­ние ПР-АГ-комплекса с прогестинчувствительным элементом ДНК.
АГ влияют на активность и других рецепторных систем. Рецеп­торы окситоцина в циркулярной и продольной мышцах матки крыс различаются по чувствительности к прогестерону и АГ. Прогестерон предупреждает ответ циркулярной мышцы на окситоцин, мифепри­стон - восстанавливает чувствительность до исходного уровня. В про­дольной мышце матки гестаген и АГ не влияют на ее чувствительность к окситоцину. Интересно, что прогестерон снижает ответ миометрия на Са 2+ , а мифепристон отменяет этот эффект в обоих мышечных сло­ях. При этом оба стероида не изменяют сократительного ответа мио­метрия на ацетилхолин.
Мифепристон увеличивает чувствительность миометрия к про­стагландинам и окситоцину, а также способствует подготовке шей­ки матки к родам. Повышение чувствительности миометрия к ок­ситоцину не связано с изменением уровня рецепторов окситоцина, а определяется увеличением количества межклеточных контактов в ткани. АГ вызывают ускорение подготовки шейки матки к родам у беременных и небеременных морских свинок и крыс независимо от присутствия простагландинов. Инфильтрация полиморфно­ядерными гранулоцитами, макрофагами и тучными клетками шей­ки матки после АГ-действия указывает, что цитокины или другие агенты хемотаксиса могут медиировать этот процесс. АГ отменяют стимулирующее действие прогестерона на NO-ЦМФ-зависимую ре­лаксацию миометрия при беременности.
RU486 подавляет прогестерониндуцированный синтез и экспрес­сию рецепторов инсулина, но аналогично прогестерону ингибирует рост клеточной культуры T47D (опухоли молочной железы человека) (Meyer М., 1990; Horwitz К., 1992).
Одним из прогестерониндуцируемых белков в клетках эндоме­трия является рецептор PgE2, который необходим для импланта­ции плодного яйца. RU486 (7,5 мг/кг) ингибирует синтез рецепторов PgE2 в эндометрии овариэктомированных крыс. Прогестерон инги­бирует синтезы простагландинов при беременности, а АГ-зависимое увеличение высвобождения простагландинов происходит за счет белковых синтезов de novo и регулируется внеклеточным Са 2+ (Potgieter Н.С., 1995).
RU486 снижает уровень ПР в эндометрии женщин в постменопаузе.
АГ ингибируют эффекты эстрогенов на миометрий. АГ - индуци­рованные роды усиливаются тамоксифеном и упреждаются Е2 или предшественником эстрогенов - андростендионом. Мифепристон и онапристон оказывают функциональное антиэстрогенное действие в эндометрии интактных и овариэктомированных обезьян. Механизм «антиэстрогенного» действия АГ неясен. Известно, что сам Р4 прояв­ляет функциональную антиэстрогенную активность как через сниже­ние уровня ЕР, так и стимулируя локальный метаболизм Е2 (индук­ция 17р-гидроксистероиддегидрогеназы). Напротив, антиэстрогенная активность АГ сопряжена с увеличением уровня ЕР и м-РНК-ЕР (Neulen J. исоавт., 1990).
Повышение уровня рецепторов эстрогенов под действием RU486, вероятно, связано с блокадой ингибирующего действия прогестеро­на на синтез рецепторов эстрадиола. Увеличение уровня ЕР под дей­ствием RU486 изменяет соотношение числа рецепторов прогестерона и эстрадиола в пользу последних.
Одним из компонентов сложного механизма действия АГ явля­ется их влияние на гормональный статус женщин. У пациенток с АГ-индуцированным абортом симптомы лютеальной дисфункции в отношении Е2- и Р4-продукции выявлены на 4-й день воздействия (12,5-100 мг лилопристона 2 раза в день), в отличие от пациенток с сохраненной беременностью на фоне приема АГ. У всех пациенток отмечено увеличение содержания кортизола и пролактина при неиз­менном уровне альдостерона в плазме крови.
АГ на уровне клетки-мишени конкурируют с прогестероном за вза­имодействие с гормонсвязывающим доменом его рецептора, вызывают «неэффективную» конформацию последнего, блокируя тем самым эффекты природного стероида (Chao С.С., 1991). Аналогичное действие
АГ наблюдается в отношении ГР и АР. Агонистический эффект АГ осуществляется, по-видимому, за счет влияния на постранскрипци- онных этапах (стабильность некоторых мРНК) или через внегеном- ные акцепторы гормонрецепторных комплексов (ПМ, информасомы, лизосомы, митохондрии, цитоскелет). Многое в механизме действия АГ еще неясно, а именно: роль фосфорилирования рецепторной мо­лекулы, участие в АГ-эффектах ЬврЭО, проявление агонистических/ антагонистических свойств АГ в зависимости от вида животных, дифференцировки и функционального состояния клеток. Изучение перечисленного необходимо для детального выяснения механизмов действия АГ и направленного поиска новых соединений с избиратель­ной активностью.

Sophie Christin-Maitre, M.D., Philippe Bouchard, M.D., Irving M. Spitz, M.D., D. Sc.

Прерывание беременности было известно с античных времен. Хотя многие культуры допускали подобную практику, существовало и негативное отношение, а иногда это рассматривалось и как преступление. Наиболее распространенным методом прерывания беременности в первый триместр является хирургический аборт, точнее вакуум-аспирация, которая является более безопасным и менее болезненным способом, нежели кюретаж.

По оценкам 26 миллионов беременностей в мире в год заканчиваются легальным абортом, количество нелегальных абортов в то же время составляет около 20 миллионов, что приводит к смерти 78 000 женщин. Безопасный медикаментозный аборт мог бы сохранить многие жизни.

В США, где аборты разрешены и проводятся квалифицированным медицинским персоналом, количество смертей, связанных с хирургическим прерыванием беременности, составляет 0,6 на 100 000 абортов. Осложнения после хирургических абортов встречается в менее чем 1% случаев.

Женщины зачастую прибегают к абортам из-за недостатка информации о возможных методах контрацепции или страха перед возможными побочными эффектами при применении контрацепции. Аборт часто рассматривается как результат неэффективной контрацепции или как единственный метод регуляции рождаемости в странах, где контрацепция не распространена широко. Однако прерывание беременности не должно рассматриваться как метод планирования семьи.

Даже в самых развитых странах услуга по прерыванию беременности не всегда доступна. США имеет один из самых высоких уровней абортов среди развитых стран. Конечно, доступность аборта становится все более затруднительной в связи с обеспокоенностью самих пациентов и медицинского персонала, выступающего за запрещение абортов. Как следствие, количество врачей, проводящих процедуру хирургического аборта, постоянно снижается, а медицинские центры не готовят новый персонал в данной области. Возможность использования доступного, безопасного препарата для прерывания беременности было бы высоко оценено женщинами и медицинским персоналом.

В данном очерке мы сфокусируем внимание на очевидном преимуществе медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках. Аборты в поздний период первого триместра и во втором триместре не войдут в данный обзор, также как и другие аспекты женского здоровья.

Физиологические процессы, протекающие в организме при использовании медикаментозных средств для прерывания беременности

Имплантация оплодотворенной яйцеклетки запускает целый комплекс процессов, протекающих в эндометрии. Эмбрион прикрепляется к эпителию эндометрия и проникает в эндометриальную строму на 6 -10 день после оплодотворения. Данный процесс полностью зависит от прогестерона, который модифицирует транскрипцию множества генов, вовлеченных в процесс имплантации. (рис.1). Прогестерон также подавляет сокращение миометрия. Препараты, используемые для медикаментозного аборта, действуют путем подавления синтеза прогестерона, антагонизма ему или путем подавления развития трофобласта.

Рис.1.

Физиология беременности и место препаратов, используемых для прерывания беременности.

После того, как прогестерон связывает рецепторы, комплексные формы димеров и связанных рецепторов влияют на транскрипцию различных генов. Геномный эффект и приводит к изменениям в структуре мембран эпителиальных клеток и в синтезе протеинов, влияющих на имплантацию.

Прогестерон подавляет сокращение матки, вероятно посредством того же геномного эффекта. Окситоцин и простагландины наоборот стимулируют сокращение матки. Они связываются с соответсвующими рецепторами, в результате чего повышается активность фосфолипазы С и внутриклеточная концентрация иноситол трифосфата (IP ₃) и кальция. Помимо этого, прогестерон может оказывать и негеномное действие, связывая окситоциновые рецепторы и подавляя таким образом действие окситоцина, или посредством других механизмов, включающих систему закиси азота.

В процессе нормально протекающей беременности (правая часть схемы) бластоцист прикрепляется к стенке матки (децидуальной оболочке) на 6 – 7 день после овуляции. Трофобласт преодолевает расположенные рядом клетки и проникает в эндометриальную строму. Агенты, применяемые для прерывания беременности (левая часть схемы) подавляют деление трофобласта, повышают тонус матки и маточные сокращения или подавляют синтез прогестерона. Мифепристон, антагонист прогестерона, блокирует связывание прогестерона с рецепторами, усиливает действие простагландинов на миометрий и размягчает шейку матки.

Подавление синтеза прогестерона

Модифицированная молекула стероида, такая как (2α, 4α, 5α, 17β) – 4,5- эпокси-17-гидрокси-4,17-диметил-3-оксоандростан-2-карбонитрил (эпостан) и другие конкурентные ингибиторы яичниковой и плацентарной 3β-гидроксистероидадегидрогеназы, такие как трилостан, подавляют синтез прогестерона из предшественника прегненолона. Действие эпостана по подавлению синтеза прогестерона и прерыванию беременности может быть предупрежден путем принятия лекарственных препаратов, содержащих прогестерон.

Усиление тонуса и сокращений матки.

Простагландины и окситоцин стимулируют маточные сокращения путем связывания со специфическими рецепторами на поверхности клеток миометрия. Это взаимодействие приводит к повышению продукции кальция эндоплазматическим ретикулум и, как следствие, к усилению сокращений матки.

Антагонисты прогестерона

Первый антагонист прогестерона (антипрогестин) получил название мифепристон. Он также известен под названиями RU 486 и RU 38486. Он связывается с прогестероновыми рецепторами, причем его сродство к данным рецепторам в раз сильнее, чем у прогестерона. В отличие от прогестерона, этот комплекс подавляет транскрипцию прогестероно-зависимых генов с последующим некрозом децидуальной оболочки и отделением плодного яйца.

Препараты, подавляющие развитие трофобласта

Метотрексат, антагонист фолиевой кислоты, влияет на синтез ДНК. Активно делящиеся клетки, такие как трофобласт, чувствительны к действию метотрексата, который используется при хориокарциноме и эктопической беременности.

Использование препаратов для прерывания беременности

Медикаментозное прерывание беременности считается успешным, если произошла полная экспульсия плодного яйца без дополнительного хирургического вмешательства. Данный метод может быть применен, как только был установлен факт беременности в результате УЗ исследования. Однако он не рекомендуется при сроке беременности более 9 недель так как на этих сроках высок риск неудач и маточных кровотечений. Для уточнения сроков беременности наиболее эффективным методом является чрезвлагалищная утрасонография.

Медикаментозный метод требует большего количества визитов пациентки в клинику, нежели хирургический. После подписания информационного согласия на проведения данной процедуры, женщина принимает препарат перорально (метотрексат, мифепристон или простагландин) под наблюдением врача и через 2 часа покидает клинику. Если используется комбинация препаратов, женщина принимает метотрексат или мифепристон в условиях стационара и покидает клинику, а затем через 2 дня возвращается, чтобы принять простагландин. Она может при желании оставаться под наблюдением медицинского персонала в течение трех – шести часов. Последний визит рекомендуется сделать в клинику через четыре недели чтобы получить подтверждение, что аборт произошел полностью.

Если медикаментозный аборт не произошел или произошел не полностью, а также в случае, если наблюдается сильное кровотечение, рекомендуется произвести дополнительно хирургический аборт. Вакуум аспирация может быть в данном случае предпочтительней по медицинским показаниям.

Эпостан

Эпостан используется самостоятельно или в комбинации с простагландином Е2 (в виде суппозиториев) для прерывания беременности сроком не более 56 дней. Доза 200мг должна приниматься пациенткой каждые 6 – 8 часов в течение 7 дней. В одном из исследований тошнота, как побочный эффект, отмечалась в 86% случаев, а процент удачных абортов составлял только 84. По этим причинам, а также потому что данный препарат не был признан FDA (Food and Drug Administration), в настоящее время он не используется для медикаментозного прерывания беременности.

Простагландины

Натуральные простагландины, которые первыми стали использоваться для медикаментозного прерывания беременности, являются химически нестабильными веществами, они обладают низкой селективностью и плохо переносятся пациентами. Использование парентеральной формы синтетического аналога сульпростона было приостановлено в связи с серьезными побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы, такими как острый инфаркт миокарда и острая гипотония.

Синтетический простагландин Е1 входит в состав более сложных молекул препаратов мифепристон и гемепрост. Мизопростол – недорогой препарат, который может храниться при комнатной температуре. Во многих странах мира он используется для лечения пептической язвы и как профилактическое средство при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов. Гемепрост, который выпускается только в одной лекарственной форме – свечи, сравнительно дорогой препарат, термолабилен и требует хранения в холодильнике. В отличие от мизопростола он не одобрен к использованию FDA.

Эффективность. Мизопростол в качестве монотерапии используется для медикаментозного прерывания беременности а сроках до 56 дней гестации, при этом доза препарата варьирует от 400 до 3200 мкг. Аборты, выполненные только на мизопростоле, составляют от 4 до 11% от общего числа медикаментозных абортов. Биодоступность препарата намного выше при вагинальном введении и, как следствие, количество удачных абортов при таком пути введения намного выше чем при пероральном приеме. Тем не менее, результаты удачных абортов при использовании различных дозировок от 800 до 2400 мкг колеблются от 22 до 94%. Данные четырех исследований, в каждом из которых приняло участие более 100 женщин, представлены в таблице 1. Причины разной эффективности препарата неизвестны, но это никак не было связано с дозами мизопростола и сроками гестации. Мизопростол в виде таблеток не предназначен для вагинального введения, однако при вагинальном введении раствора, приготовленного из таблеток, содержащих мизопростол, процент удачно проведенных абортов не возрастал.

Эффективность гемепроста при вагинальном введении выше по сравнению с мизопростолом. В одном из исследований гемепрост в дозе 1000мкг (при необходимости дозу повторяли через каждые три часа, максимальное количество – пять доз) показывал эффективность в 97% случаев при прерывании беременности сроком до 56 дней гестации. Препарат в той же дозировке, но вводимый каждые шесть часов, показывал худшую эффективность – 87% удачно проведенных абортов.

Побочные эффекты. Использование простагландинов часто сопряжено с серьезными побочными эффектами, такими как боль, тошнота, рвота, лихорадка, диарея, головокружение, кожные аллергические реакции. 53% женщин, которым назначались простагландины в дозировке 5 мг, потребовались опиатные анальгетики для снятия болевого синдрома, тогда как только 16% женщин потребовалось та же медикация при использовании 3мг простагландинов. По этой причине женщинам, которым назначались простагландины в дозировке 5мг, рекомендовалось оставаться под наблюдением врача в стационаре по меньшей мере в течение одних суток. В результате анализа протекания медикаментозного аборта, выполненного на мизопростоле, было установлено, что кровотечение после аборта в среднем продолжается в течение 11 дней, в то время как при использовании гемепроста в среднем в течение 14 дней.

В случае, если при использовании простагландинов медикаментозный аборт не произошел и беременность продолжала развиваться, при рождении детей наблюдались отклонения в развитии со стороны строения черепа, паралич лицевых мышц, недоразвитость и дефекты конечностей (эквиноварусная деформация стопы). Повышение тонуса матки, связанное с сокращениями или спазмами сосудов, может быть причиной таких тератогенных эффектов. Несмотря на то, что простагландины могут быть использованы самостоятельно для проведения процедуры медикаментозного аборта, в акушерско-гинеколгической практике таким образом они используются редко из-за серьезных и частых побочных эффектов. По этой причине их используют в комбинации с метотрексатом или мифепристоном и в заниженных дозировках.

Метотрексат и простагландины

Метотрексат и мизопростол успешно используют в комбинации для проведения медикаментозного аборта. Метотрексат обычно дают в дозе из расчета 50мг на квадратный метр площади тела в виде внутримышечных инъекций. Установлено, что повышение дозировки (до 60мг) не повышает эффективность метода. Доказали свою эффектность также и пероральные формы в дозировке 25 или 50мг. Через три – семь дней после приема метотрексата женщине назначается мизопростол вагинально в дозировке 800мкг.

Эффективность. При использовании данной комбинации на сроках беременности до 56 дней эффективность составляет от 84 до 97 процентов. Было отмечено, что в ряде случаев полный медикаментозный аборт происходил через 24 часа после приема метотрексата без использования мизопростола. Также в ряде случаев отмечалось отсроченное во времени наступление аборта (через 24 часа после приема мизопростола). Поскольку концентрация метотрексата в крови при разных путях введения отмечалась одинаковая, эффективность метода при использовании иньекционной и таблетированной формы препарата также была сопоставимой.

Побочные эффекты. При использовании данной комбинации препаратов тошноты в отмечается в 3 – 66% случаев, рвота в 2 -25%, 8 – 60% женщин отмечают озноб и лихорадку. Остальные побочные эффекты метотрексата включают стоматит и язвы полости рта, которые встречаются у 5% женщин. От 40 до 90% женщин отметили, что дополнительно использовали препараты для снятия болевого синдрома. Побочные эффекты мизопростола, такие как боль и диарея, чаще наблюдались в тех случаях, когда метотрексат назначался перорально.

Продолжительность кровотечения при использовании данной комбинации в среднем варьирует от 10 до 17 дней. При проведении исследования, в котором приняло участие 3122 женщины, только двух потребовалось переливание крови, а 4% потребовался дополнительно кюретаж для остановки слишком сильного кровотечения.

Механизм действия метотрексата основывается на цитотоксическом действии на трофобласт. В связи с этим дефекты конечностей, такие как короткие конечности и недоразвитость кистей и стоп.

Таблица 1. Эффективность и побочные эффекты простагландинов и метотрексата, используемые для прерывания беременности самостоятельно или в различных комбинациях

Режим приема	Срок гестации, дни	Полный аборт, %	Неполный аборт, %	Развивающаяся беременность, %	Интенсивное кровотечение,%	Продолжительность кровотечения, дни	Интервал между последним приемом и экспульсией, дни	Тошнота, %	Рвота, %	Диарея, %
Простагландины
Гемепрост, 1 мг каждые 6 часов в течение 3 дней	≤ 56
Мизопростол 200мкг каждые 12 часов, 4 дозы	35 – 77
Мизопростол 400мкг каждые 12 часов, 4 дозы	35 – 77
Мизопростол 800мкг каждые 12 часов, 3 дозы	< 70
Мизопростол 800мкг каждые 12 часов, 4 дозы	≤ 63					11 ± 3
Метотрексат вн/м и мизопростол
МТХ 50мг/м2 и мизопростол 800мкг через 5 -7 дней	≤ 63						< 24 (88%)
МТХ 50мг/м2 и мизопростол 800мкг через 7 дней	≤ 56					12 ± 7	< 24 (65%)
МТХ 50мг/м2 и мизопростол 800мкг через 3 – 4 - 6 дней (таб или свечи)	< 49						< 24 (48%)
МТХ 75мг/м2 и мизопростол 800мкг через 5 -6 дней	< 49					17 ± 8	< 24 (67%)
МТХ 50мг/м2 и мизопростол 750мкг через 4 дня	≤ 49						< 24 (50%)
МТХ 50мг/м2 и мизопростол 500мкг через 5 дней	≤ 49
МТХ 60мг/м2 и мизопростол 500 – 750 мкг через 4 - 5 дней	≤ 49
МТХ 50мг/м2 и мизопростол 600мкг 3 дозы каждые 8 часов	≤ 49
МТХ 50мг/м2 и мизопростол 800мкг через 5 -6 дней (раствор)	≤ 49					16 ± 7	< 24 (73%)
МТХ 50мг/м2 и мизопростол 800мкг через 5 -6 дней (таблетки)	≤ 49					16 ± 6	< 24 (71%)
МТХ 50мг/м2 и мизопростол 800мкг через 4 дня	< 49						< 24 (40%)
Метотрексат перорально и мизопростол
МТХ 50мг/м2 и мизопростол 800мкг через 5 -6 дней	≤ 49					15 ± 8	< 24 (80%)
	≤ 63					11 + 4	< 24 (72%)
МТХ 50мг/м2 и мизопростол 800мкг через 3 дня до 3 доз	≤ 63						< 24 (74%)
МТХ 50мг/м2 и мизопростол 800мкг через 3 дня до 3 доз	≤ 63						< 24 (69%)
МТХ 50мг/м2 и мизопростол 800мкг через 3 дня до 3 доз	≤ 56					11 + 4	6 ± 2
МТХ 50мг/м2 и мизопростол 800мкг через 3 дня до 3 доз	≤ 56					12 + 4	7 ± 3
Метотрексат вн/м
МТХ 50мг/м2	≤ 49						< 144 (4%)
Тамоксифен и мизопростол
Тамоксифен 20мг/день 4 дня и мизопростол 800мкг через 4 дня	≤ 56						< 24 (88%)

отмечаются у детей, рожденных после неудачно прошедшего медикаментозного аборта с использованием метотрексата.

Метотрексат может использоваться и самостоятельно без простагландинов для проведения медикаментозного аборта, но процент удачно проведенных абортов значительно ниже и они наступают в среднем через три недели после использовании препарата.

Тамоксифен и простагландины

Эффективность метода на основании данной комбинации при дозировке тамоксифена 20 мг в день в течение четырех дней и вагинальном введении мизопростола 800мкг составляет 92%.

Антипрогестероны и простагландины

Эффективность данного метода была продемонстрирована в 1982 году. При использование мифепристона в качестве монотерапии на сроке гестации до 49 дней в дозировке от 200 до 600мг единовременно или с разбивкой на несколько доз эффективность метода составляла от 64 до 85%, что соответствовало эффективности препарата той же группы лилопристона. Но данная эффективность не была удовлетворительной для использования в клинической практике.

Введение в схему медикаментозного аборта мизопростола, применяемого через 36 – 60 часов после приема мифепристона, повышало эффективность метода до 97%. Было проведено большое количество исследований, в которых обычно мизопростол назначался через 48 часов после мифепристона. В одном из исследований было установлено, что прием 200, 400 и 600 мг мифепристона не влияет на процент удачно проведенных абортов при условии, что в качестве сотерапии использовался гемепрост, вводимый вагинально в дозировке 1000мкг. При этом также было установлено, что 50мг мифепристона является недостаточной дозой для проведения медикаментозного аборта. На основании еще одного исследования было установлено, что концентрация мифепристона в плазме крови при введении от 100 до 800мг препарата является одинаковой. Также не наблюдалось влияние режима дозирование (600мг мифепристона в виде разовой дозы или с разбивкой на отдельные дозы в течение трех – четырех дней) на эффективность метода.

Отдельно проводились исследования на влияние вида простагландина на эффективность метода. Использовались сульпростон, гемепрост и мизопростол. Оральная доза мизопростола колебалась от 400 до 600мкг, принимаемых единовременно или 400мкг и следом через три часа еще 200мкг если после приема первой дозы аборт не произошел. Вагинальная доза мизопростола составляла 800 мкг. Обычная дозировка гемепроста составляла 1000мкг, хотя в ряде исследований было доказано, что 500мкг являются достаточной дозой для проведения медикаментозного аборта. При сравнении эффективность орального приема мизопростола и вагинального приема гемепроста было выявлено, что нет разницы в эффективности метода при использовании этих препаратов, одного процент развивающихся беременностей в случае использования мизопростола был выше.

Эффективность. При использовании комбинации мифепристона и простагландинов (мизопростола орально или гемепроста вагинально) при сроках гестации до 49 дней эффективность медикаментозного аборта составляет от 92 до 97%. Расхождение в эффективности метода при разных исследованиях может быть объяснено разной трактовкой понятия «успешно завершенный медикаментозный аборт» разными исследователями. На сроках гестации от 50 до 63 дней эффективность метода снижается до 77 – 95% при использовании комбинации мифепристона и орального мизопростола, однако при использовании вагинального гемепроста на тех же сроках гестации эффективность составляет 94 – 97%.

Полная экспульсия плодного яйца до приема простагландина наблюдается только в 1 – 6%. У 44 – 70% женщин аборт происходит в первые четыре часа после приема мизопростола, причем этот процент тем выше, чем меньше срок гестации. При использовании гемепроста в виде суппозиториев процент абортов, происшедших в первые четыре часа составлял от 78 до 93%. В одном из исследований было отмечено, что процент развивающихся беременностей на фоне приема мифепристона и мизопростола орально тем выше, чем больше срок гестации, однако этой закономерности не было установлено при использовании комбинации мифепристон и гемепроста вагинально.

Побочные эффекты. Наиболее частым побочным эффектом при использовании комбинации мифепристон и мизопростол являются маточные кровотечения. Однако только 38 женщинам из 25 907, принявшим участие в исследованиях, понадобилось переливание крови. Кровопотеря при использовании данной комбинации препаратов в среднем составляет 84 – 101 мл, в то время как кровопотеря при хирургическом аборте составляет 53мл. Отмечено, что объем кровопотери находится в прямой зависимости от срока гестации. Продолжительность кровотечения составляет от 8 до 17 дней, в 9% случаев кровотечение продолжалось более 30 дней и в 1% случаев более 60 дней. Продолжительные кровотечения являются проблемой для многих женщин, поэтому после аборта назначались метотрексат и оральные контрацептивы, хотя не было установлено положительное влияние данных препаратов на этот побочный эффект.

Наиболее часто женщины при использовании данного метода жаловались на абдоминальные боли и спастические боли при сокращении матки. По разным данным дополнительный прием лекарственных препаратов с целью купирования болевого синдрома понадобился в 9 – 73% случаев. Использование наркотических анальгетиков было тем выше, чем большая доза простагландинов использовалась в методе. Среди других побочных эффектов рвота указывалась в 12 – 41% случаев, тошнота – в 34-72%, диарея – 3 -26%, что связывают с использованием простагландинов. В одном из исследований было установлено, что использование мизопростола орально чаще дает побочные эффекты в виде тошноты и рвоты, но реже абдоминальные боли по сравнению с гемепростом в виде суппозиториев. В другом исследовании отмечено меньшее количество побочных эффектов при использовании мизопростола вагинально по сравнению с оральным приемом того же препарата.

Таблица 2. Эффективность и побочные эффекты при использовании Мифепристона и простагландинов для медикаментозного прерывания беременности

Мифепристон, мг

Простагландин

Срок гестации, дни

Полный аборт,%

Непоный аборт,%

Развивающаяся беременность

Обильное кровотечение, %

Продолжиельность кровотечения, дни

Экспульсия до приема простагландина, %

Интервал между примемом простагландина и экспульсией, часы

Тошнота, %

Рвота, %

Диадея, %

Гемепрост, 1мг

≤ 49

8 ± 4

≤ 4

Сульпростон, 250мкг

≤ 49

8 ± 4

≤ 4

Карбопрост,1мг вагинально

< 59

12 ± 6

≤ 6

Гемепрост, 1мг

≤ 56

12 (4 – 71)

≤ 4

Гемепрост, 1мг

≤ 56

12 (4 - 72)

≤ 4

Гемепрост, 1мг

≤ 56

12 (4 – 66)

≤ 4

Мизопростол, 400мкг орал.

≤ 49

9 ± 4

≤ 4

Мизопростол, 400мкг + через 4 часа 200мкг

≤ 49

10 ± 4

≤ 6

150 в течение 3 дней

Мизопростол, 60мкг

≤ 49

16 ± 9

≤ 4

Сульпростон, 250мкг

≤ 49

13 ± 5

≤ 4

Гемепрост, 500мкг

≤ 63

12 (3 – 51)

≤ 4

Мизопростол, 600мкг

≤ 63

12 (4 – 57)

≤ 4

Мизопростол, 800 мкг

≤ 63

≤ 6

Мизопростол, 400мкг и через 3 часа еще 200мкг если аборт не произошел

≤ 49

9 ± 5

≤ 3

50 – 56

2

< 1

57 – 63

3

Мизопростол, 400мкг

≤ 49

≤ 4

50 - 56

71

38

57 – 63

72

≤ 49

≤ 6

49-63

Мизопростол, 800 мкг вагинально

≤ 56

17 ± 11

Редкими побочными эффектами считаются головная боль, головокружение, боли в спине, метеоризм. Случаи эндометрита после медикаментозного аборта отмечены реже, чем при хирургическом аборте.

В ряде исследований было отмечено, что увеличение сроков гестации сопряжено с возрастаем количества побочных эффектов, а также то, что дополнительный прием мизопростола в дозировке 200мкг через 3 часа после приема основной дозы 400мкг не повышает эффективность метода, но увеличивает количество побочных эффектов.

В экспериментах на животных было установлено, что мифепристон не оказывает тератогенного действия на крыс, мышей и обезьян, однако в экспериментах на кроликах были отмечены случаи деформации черепа у потомства животных, которым вводили препарат на ранних сроках беременности, что вероятно связано с сокращениями матки. Есть данные по 71 женщине, которые родили детей после приема гемепроста с целью медикаментозного аборта. В шести случаях было отмечены дефекты строения конечностей, в том числе косолапость и недоразвитие кистей и стоп. В большинстве исследований указывается, что дефекты строения скелета наблюдаются в 0,6 – 5 % случаев при использовании простагландинов. При использовании комбинации мифепристона и простагландинов процент дефектов значительно возрастает, поэтому следует в обязательном порядке прибегать к процедуре хирургического аборта, если медикаментозный аборт закончился неудачей.

Противопоказания к применению метода медикаментозного прерывания беременности

При недостаточности адреналовой системы, астме и прохождении длительного курса терапии глюкокортикоидами, использовании комбинации мифепристона с простагландинами не рекомендуется. С осторожностью следует применять данные препараты в случае диабета, железодефицитной анемии и других заболеваниях крови, при лечении антикоагулянтами. Сульпростон не рекомендуется применять женщинам в возрасте старше 35 лет, с избыточной массой тела, курящим, имеющим риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Данные рекомендации не распространяются на гемепрост и мизопростол. Женщинам, принимающим метотрексат, не рекомендуется использовать в то же время фолаты, поскольку есть угроза взаимодействия данных препаратов.

Надежность, доступность и приемлемость метода

Медикаментозное прерывание беременности доступный и приемлемый метод для большинства женщин развитых и развивающихся странах. Среди женщин, использовавших комбинацию метотрексат и мизопростол, 84% указали, что готовы повторно воспользоваться им при необходимости. Среди тех, кто использовал сочетание мифепристон и мозопростол, этот процент составил 91. Для женщин, которые имеют срок гестации более 50 дней и не могут воспользоваться медикаментозным абортом, предпочтительным методом по сравнению с хирургическим абортом является вакуум аспирация. Причинами отказа от данного метода женщины указали слишком большое время между приемом препарата и желаемым эффектом, а также слишком большое количество визитов в клинику. Наибольшее неудобство для пациенток по мнению врачей является продолжительное наблюдение в стационаре после приема простагландинов (от 3 до 6 часов). Однако время наблюдения за пациенткой может быть сокращено в том случае, если срок беременности составляет менее 49 дней. Решением данной проблемы могло бы быть также и самостоятельное введение суппозиториев с простагландинами в домашних условиях после приема мифепристона в стационаре под наблюдением врача при сроке гестации менее 56 дней. Та же схема приема препаратов допустима также и в случае использования комбинации метотрексата и мизопростола.

В 1998 году мифепристон был одобрен во Франции для проведения медикаментозного аборта при сроке гестации менее 49 дней. В 1991 году он был также одобрен в Великобритании и Китае, в 1992 году в Швеции при сроке гестации до 63 дней. В апреле 1999 года комбинация мифепристон + мизопростол была одобрена в России, а в июле 1999 – в Австрии, Финляндии, Германии, Греции, Израиле, Нидерландах, Испании, Швейцарии. В США мизопростол разрешен к использованию как самостоятельное средство и в комбинации с мифепристоном или метотрексатом. Однако FDA (Food and Drug Administration) одобрило к использованию только комбинацию мифепристон и мизопростол.

Во Франции, Швеции и Великобритании мифепристон доступен к использованию только в зарегистрированных медицинских центрах. Процент медикаментозных абортов в структуре всех абортов неуклонно растет. Например, доля медикаментозных абортов во Франции в 1994 году составляла 15%, в 1996 – 21%, в 1998 - 26%. К сожалению, общее количество абортов из года в год не сокращается.

Заключение

Медикаментозный аборт в сознании пациентов стойко ассоциируется с большей продолжительностью по сравнению с хирургическим, продолжительным кровотечение, тошнотой, рвотой и болью. Уровень потребления анальгетических средств по сравнению с хирургическим абортом также высок. Помимо этого, доля удачных медикаментозных абортов несколько ниже по сравнению с тем же хирургическим абортом. Эффективность вакуум аспирации составляет 98-99%, причем он ниже на более ранних сроках гестации. Поэтому некоторые врачи предпочитают его не использовать ранее 7 недель аменореи. В противовес этому медикаментозный аборт тем эффективнее, чем меньше срок беременности. Кроме того, медикаментозный аборт безопаснее и не требует использования анестезии. Общее количество визитов к врачу при проведении медикаментозного аборта выше по сравнению с хирургическим в том случае, если он прошел неудачно или есть сильное кровотечение.

Легализация абортов во многих странах не привела к увеличению их числа. В развитых странах медикаментозный аборт дает женщине право выбора. В развивающихся странах он может быть единственно доступным методом, поскольку врач не всегда имеет достаточную квалификацию, чтобы провести хирургический аборт.

Влияющий на менструальный цикл, течение беременности и развитие плода. Препараты прогестерона назначаются преимущественно в акушерстве и гинекологии для нормализации работы репродуктивной системы женщины.

Возможно применение гормональных средств при гестации. Использование прогестерона позволяет нормализовать ключевые процессы в половой системе и обеспечить благополучное зачатие и вынашивание плода.

Показания для назначения прогестерона

Прогестагены (прогестины) – это общее название половых гормонов, желтым телом яичников и плацентой (во время беременности), частично – корой надпочечников.

Представителем этой группы медикаментов является прогестерон. В качестве лекарственных средств препараты на основе прогестинов назначаются при недостаточности гормона.

Основная задача медикаментов – нивелировать действие избыточного количества и нормализовать гормональный фон.

Состояния, обусловленные дефицитом прогестерона:

• эндометриоз;
• миома матки;
• гиперплазия эндометрия;
• дисфункциональные маточные кровотечения;
• нарушения менструального цикла;
• предменструальный синдром;
• вторичная аменорея;
• бесплодие, вызванное недостаточностью лютеиновой фазы цикла;
• патология молочных желез.

Во время беременности уколы и таблетки прогестерона назначаются при угрожающем и начавшемся выкидыше , связанном с недостаточностью гормона. Применение препарата рекомендовано до срока 16-20 недель, то есть до развития плаценты. Оправдано использование прогестинов при привычном выкидыше в качестве гормональной поддержки.

Препараты прогестерона у женщин также назначаются в плане заместительной гормональной терапии (ЗГТ) при искусственном или естественном климаксе.

Обзор препаратов прогестерона

В клинической фармакологии все препараты прогестерона принято разделять на две большие группы:

• Натуральные гестагены. По химической структуре близки к прогестерону.
• Синтетические гестагены. Среди них выделяют структурно схожие с прогестероном и тестостероном.

В акушерской практике используется только природный прогестерон и дидрогестерон, наиболее схожий по структуре с натуральными гестагенами. В гинекологии применяются различные варианты препаратов.

Формы выпуска:

• Раствор для инъекций . Препараты для внутримышечного введения обладают высокой биодоступностью, но чаще приводят к появлению местных нежелательных реакций и осложнений, связанных с постановкой инъекции.
• Таблетки . Пероральный прием препарата удобен и эффективен за счет большой всасывающей площади тонкого кишечника. Из минусов стоит отметить высокую частоту побочных реакций, связанных с прохождением медикамента через пищеварительный тракт.
• Капсулы для интравагинального введения . Этот вариант используется для внедрения микронизированного прогестерона и позволяет снизить его метаболизм в печени. Отмечается вариабельность индивидуальной концентрации действующего вещества в крови и органе-мишени, что не позволяет однозначно предсказать эффект препарата.
• Гель для нанесения на кожу . Позволяет повысить концентрацию гормона прицельно в тканях-мишенях в обход пищеварительного тракта.

Оптимальный гестагенный препарат должен отвечать двум ключевым критериям: обладать высокой селективностью (действовать выборочно на орган-мишень) и иметь удобную форму выпуска (таблетки для перорального применения). Это обеспечивает оптимальную биодоступность и позволяет получить прогнозируемую стабильную концентрацию препарата в крови.

В медицине применяются такие препараты прогестерона:

Дюфастон

Форма выпуска: таблетки для перорального использования.

Действующее вещество: дидрогестерон .

Препарат занимает промежуточное положение между натуральными и синтетическими гестагенами. Обладает высокой селективностью и прицельно воздействует на органы-мишени. По активности превышает натуральный прогестерон в 20 раз, что позволяет применять лекарственное средство в минимальных дозировках, избегая серьезных побочных эффектов и большой нагрузки на печень. Не обладает минералкортикоидной, глюкокортикоидной и андрогенной активностью, что снижает вероятность негативных реакций.

Применение дидрогестерона разрешено во время беременности на любом сроке. Препарат не оказывает гормонального влияния на плод и не препятствует его нормальному развитию.

Утрожестан

Форма выпуска: капсулы для интравагинального введения.

Действующее вещество: .

Относится к группе натуральный гестагенов. По эффективности уступает дидрогестерону. Обладает меньшей селективностью. В высоких дозах (более 600 мг в сутки) оказывает выраженные побочные эффекты за счет образования большого числа активных метаболитов.

Микронизированный прогестерон разрешен к применению во время беременности в I триместре. Во II и III триместрах использование Утрожестана нежелательно из-за высококого действия на печень и риска развития холестаза.

Норколут

Действующее вещество: норэтистерон .

Относится к синтетическим аналогам прогестерона. Назначается в гинекологии для лечения предменструального синдрома и дисменореи во вторую фазу цикла. Возможно применение препарата при дисфункциональных маточных кровотечениях коротким курсом с последующим назначением поддерживающей дозы. Оправдано использование норэтистерона в терапии гиперпластических процессов половых органов в качестве временно-регрессионного средства.

Оргаметрил и Экслютон

Форма выпуска: таблетки для перорального применения.

Действующее вещество: линестренол .

Синтетические аналоги прогестерона. В гинекологии Оргаметрил заявлен как средство для остановки маточных кровотечений и нормализации менструального цикла. Может применяться для изменения даты нормальной менструации. Экслютон, согласно инструкции, используется в качестве средства контрацепции.

Вераплекс и Провера

Форма выпуска: таблетки для перорального применения.

Действующее вещество: медроксипрогестерон .

В онкологии назначаются в качестве паллиативной меры помощи при гормонзависимом раке молочной железы и эндометрия у женщин в менопаузе.

Визанна

Форма выпуска: таблетки для перорального применения.

Действующее вещество: диеногест .

Является синтетическим аналогом прогестерона, производным 19-нортестостерона. Обладает низким сродством к прогестерону, но оказывает мощное прогестагенное действие. Отличается незначительной андрогенной, минералкортикоидной и глюкокортикоидной активностью.

В гинекологии назначается для лечения эндометриоза. Эффективен в терапии хронической тазовой боли, вызванной разрастанием эндометриоидных очагов.

Неместран

Форма выпуска: таблетки для перорального применения.

Действующее вещество: гестринон .

Относится к производным 19-нортестостерона. Обладает антипрогестагенным и андрогенным эффектов. В гинекологии используется в терапии эндометриоза.

Прожестожель

Форма выпуска: гель для нанесения на кожу.

Действующее вещество: микронизированный прогестерон .

Представитель натуральных гестагенов. Применяется при доброкачественных заболеваниях молочных желез: мастодинии и диффузной фиброзно-кистозной мастопатии. Нанесение геля прицельно на область молочной железы позволяет создать его высокую концентрацию в зоне действия и уменьшить дозировку препарата.

Чарозетта и Лактинет

Форма выпуска: таблетки для перорального применения.

Действующее вещество: дезогестерел .

В гинекологии назначаются в качестве средства в том случае, если КОК противопоказаны. Рекомендованы в период лактации и в возрасте, близком к естественной менопаузе.

Постинор

Форма выпуска: таблетки для перорального применения.

Действующее вещество: левоноргестрел .

Применяется в качестве средства для . Использование препарата по схеме в после незащищенного полового акта позволяет избежать нежелательной беременности.

Побочные эффекты препаратов прогестерона

На фоне использования гестагенов отмечаются такие нежелательные явления:

• Нервная система: головные боли, головокружение, снижение настроения, депрессия, нарушения сна, уменьшение либидо, утомляемость, вялость.
• Пищеварительный тракт: тошнота, метеоризм, боль в эпигастрии, холестаз.
• Кроветворная система: гемолитическая анемия.
• Репродуктивная система: прорывные маточные кровотечения, аменорея, чувствительность молочных желез.
• Иные состояния: периферические отеки, набор веса, угревая сыпь.
• Аллергические реакции.

Препараты, обладающие выраженным андрогенным эффектом, ведут к появлению , изменению голоса, гирсутизму.

Гели для нанесения на кожу могут вызвать отек и эритему в месте аппликации.

Медикаментозные методы прерывания беременности основаны на применении препаратов различных групп, влияющих на функцию жёлтого тела и сократительную активность матки, что приводит к прекращению беременности.

Медикаментозное прерывание беременности считают эффективным в случае, когда происходит полное изгнание из матки продуктов зачатия без применения хирургического вмешательства. Медикаментозный аборт выполняют после подтверждения беременности и установления её срока. В РФ разрешено использовать медикаментозный аборт до 6 нед беременности. Учитывая, что успех медикаментозного прерывания беременности во многом зависит от срока беременности, последний лучше подтверждать с помощью трансвагинального УЗИ.

При медикаментозном прерывании беременности врачебное наблюдение за пациенткой должно быть более интенсивным, чем при хирургических методах аборта. После обследования и подписания письменного информированного согласия на проведение манипуляции женщина принимает в присутствии врача препарат. В некоторых случаях необходимо наблюдать за ней в течение 3–6 ч. В случаях, когда выбирают комбинированный метод, женщина посещает врача при каждом приёме лекарственного средства. Через 4 нед показано обследование женщины для подтверждения успешного прерывания беременности.

В случае, когда медикаментозный аборт оказывается неэффективным, заканчивается неполным абортом, прогрессирующей беременнностью или осложняется кровотечением, выполняют хирургическое прерывание беременности. В некоторых случаях вакуумаспирацию выполняют по другим медицинским причинам (неукротимая рвота, интенсивная боль).

ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО АБОРТА

Для медикаментозного прерывания беременности используют следующие группы лекарственных средств.
· Ингибиторы синтеза прогестерона (эпостан©, в России не зарегистрирован).
· Синтетические аналоги ПГ (мизопростол).
· Антипрогестины (мифепристон).
· Цитостатические препараты (метотрексат).

Ингибиторы синтеза прогестерона

Ингибитор синтеза прогестерона (эпостан, в России не зарегистрирован) - ингибитор яичниковой и плацентарной 3bгидроксистероид дегидрогеназы, подавляющий синтез прогестерона из его предшественника прегненолона.

Снижение концентрации прогестерона в крови сопровождается изгнанием плодного яйца. Использование эпостана имеет историческое значение. Управление по контролю продуктов питания и медикаментов США не рекомендует использовать эпостан для медикаментозного прерывания беременности.

Синтетические аналоги простагландинов

Синтетические ПГ применяют для прерывания беременности, поскольку они повышают сократительную активность матки. ПГЕ1 (миролют©) оказывает своё действие благодаря усилению адренергической передачи на пресинаптическом уровне, что приводит к выделению норадреналина из адренергических окончаний. Кроме того, ПГ, как и окситоцин, связываются со специфическими рецепторами на поверхности миоцитов, в результате чего усиливается высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума и повышается сократительная активность миометрия.

В России среди синтетических аналогов ПГЕ1 зарегистрирован только мизопростол (миролют©).

В отличие от всех ПГ, применяемых с целью прерывания беременности, мизопростол стабилен при комнатной температуре и его можно назначать внутрь. Период его полувыведения равен 30 мин. Побочные эффекты со стороны ЖКТ бывают мало выражены, однако возникают у 35% пациенток при приёме препарата внутрь. Сведений о развитии опасных побочных эффектов нет. По данным различных авторов, применять мизопростол можно до срока беременности 7–9 нед. Изучали различные дозы (от 400 до 3200 мкг) и режимы применения препарата. Мизопростол можно назначать как внутрь, так и вагинально (эффективность при вагинальном применении выше). При монотерапии мизопростол используют в инициальной дозе 800 мкг вагинально и далее по 400 мкг каждые 3 ч в течение 9 ч либо по 800 мкг через 12 ч 3 раза. Эффективность монотерапии составляет 90–96%, а средняя длительность кровянистых выделений - 11,7 сут. Доказано, что препарат в дозе 600 мкг недостаточно эффективен.

Некоторые авторы считают мизопростол настолько безопасным, что допускают его приём женщинами самостоятельно без назначения врача, однако с этим мнением нельзя согласиться. В случаях, когда мизопростол бывает неэффективен, при обследовании часто обнаруживают пороки развития плода (дефекты черепа, параличи черепных нервов, «конская стопа»). Вероятно, это можно объяснить тератогенным эффектом ишемии, вызванной сосудистым спазмом при длительном повышении тонуса матки.

Применение ПГ связано с достаточно высоким риском развития побочных эффектов. Чаще беспокоят боль, головокружение, тошнота, рвота, диарея, сыпь. В назначении наркотических анальгетиков нуждались 53% женщин, получивших гемепрост в дозе 5 мг и 16% пациенток - в дозе 3 мг. По этой причине, если женщине гемепрост назначен в дозе более 3 мг, показана её госпитализация.

Монотерапию ПГ проводить можно, однако в связи с высокой частотой развития побочных эффектов их лучше применять в сочетании с мифепристоном или метотрексатом для снижения дозы последних. Кроме того, ПГ иногда назначают вместе с тамоксифеном (по 20 мг в течение 4 сут). Эффективность лечения в этих случаях равна 92%.

Антипрогестины

Антипрогестины (антагонисты прогестерона) - группа соединений с выраженным антипрогестагенным действием, при назначении которых можно прервать беременность практически на любом сроке. Мифепристон - синтетический стероид. Механизм его действия заключается в специфическом блокировании рецепторов прогестерона, что сопровождается отслойкой плодного яйца, постепенным усилением сокращений матки и прерыванием беременности.

Сродство к прогестероновым рецепторам у мифепристона в 5 раз больше, чем у прогестерона. В отличие от прогестерона, чей димер связывается с промотерными областями многих генов, вызывая изменения в структуре эпителиальных клеток и синтез белков беременности, мифепристон блокирует транскрипцию соответствующих генов, что приводит к некрозу и отторжению плодного яйца. При действии мифепристона бывают блокированы не только рецепторы прогестерона, но и в значительной степени уменьшается концентрация данного гормона в крови. Не исключено, что уменьшение содержания прогестерона в крови под влиянием мифепристона обусловлено лютеолитическим действием последнего, а также способностью мифепристона снижать концентрацию ХГЧ в крови.

Под влиянием мифепристона происходят также изменения в децидуальной оболочке (гипоплазия, некроз), которые способствуют её отпадению. Препарат способен увеличивать чувствительность миометрия к эндогенным и экзогенным ПГ. Мифепристон и ПГ действуют на беременную матку в качестве синергистов.

· Монотерапия мифепристоном в настоящее время не используется.

· Назначение мифепристона в сочетании с ПГ - наиболее распространённый и изученный метод медикаментозного прерывания беременности, рекомендован ВОЗ.

Мифепристон применяют в медицинской практике не только для прерывания беременности. Разные дозы препарата и разные режимы назначения зарегистрированы для подготовки шейки матки к родам, адьювантной терапии миомы матки, экстренной контрацепции. Мифепристон для медикаментозного прерывания беременности в РФ может применяться в том случае, когда срок беременности не превышает 6 нед (42 сут от первого дня последней менструации). Мифепристон принимают однократно в дозе 600 мг внутрь (по 3 таблетки по 200 мг) в присутствии врача. Через 36–48 ч после приёма мифепристона женщине назначают мизопростол (миролют©) в дозе 400–800 мкг.

После приёма ПГ женщина должна находиться под наблюдением врача в течение 2 ч. Через 10–14 сут после применения мифепристона показан повторный осмотр. Эффективность метода составляет приблизительно 94–98%.

Полное изгнание плодного яйца до назначения ПГ отмечают крайне редко (в 1–6% случаев).

К наиболее тяжёлым побочным эффектам метода относят маточное кровотечение, однако необходимость в переливании крови возникает редко (у 0,1% пациенток, получавших препараты). Объём кровопотери варьирует от 84 до 101 мл и достоверно возрастает с увеличением срока гестации.

К побочным эффектам мифепристона относят боли, беспокоящие практически всех женщин и обезболивание бывает необходимо в 9–73% случаев, недомогание, слабость, тошнота, рвота. Тератогенность мифепристона не выявлена в исследованиях на крысах, мышах, обезьянах. В случае неудачи медикаментозного аборта беременность следует прервать хирургическим методом изза высокого риска пороков развития плода в результате применения ПГ.

Цитостатики

Механизм действия цитостатиков заключается в подавлении деления клеток трофобласта, что приводит к отторжению плодного яйца. Метотрексат - антагонист фолиевой кислоты, участвующей в синтезе дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). К метотрексату чувствительны активно делящиеся клетки, в том числе опухолевые, клетки костного мозга, трофобласта.

Монотерапия метотрексатом менее эффективна по сравнению с комбинированным лечением. Обычно изгнание плодного яйца происходит через 3 нед и более после назначения препарата.

Сочетанное применение метотрексата и ПГ - очень эффективный метод прерывания беременности.

· Обычно метотрексат назначают в дозе 50 мг/м2 поверхности тела внутримышечно. Можно принимать препарат внутрь в дозе 25–50 мг. Через 3–7 сут после введения метотрексата применяют мизопростол по 800 мкг вагинально. Эффективность метода при прерывании беременности сроком до 8 нед составляет 84–97%. Эффект может быть скорым (завершённый аборт происходит до использования мизопростола или в течение 24 ч после назначения этого препарата) и отсроченным (завёршенный аборт регистрируют через 24 ч и более после введения мизопростола). Средняя продолжительность кровянистых выделений составляет 10–17 сут.

· Данные о побочных эффектах сочетанного лечения противоречивы. Ряд авторов считают, что побочные эффекты мизопростола возникают чаще при его использовании совместно с метотрексатом. Тошноту отмечают в 3–66% случаев, рвоту - в 2–25% случаев, диарею - в 3–52% случаев, катаральные явления - в 8–60% случаев, болевой синдром - в 40–90% случаев. Выделяют специфичные для метотрексата осложнения: у 5% пациенток возникают стоматиты, изъязвления слизистой оболочки полости рта.

Метотрексат оказывает выраженное цитотоксическое влияние на трофобласт, что приводит к высокой частоте уродств плода при применении данного лекарственного средства. В основном отмечают поражения конечностей (укорочение конечностей, отсутствие пальцев). При неэффективности медикаментозного аборта необходимо хирургическое прерывание беременности.

Противопоказания для медикаментозного аборта

Противопоказания для медикаментозного аборта приведены ниже.

· Аллергическая реакция на лекарственное средство.
· Срок беременности больше разрешённого для данного метода.
· Подозрение на эктопическую беременность.
· Хроническая надпочечниковая недостаточность.
· Длительная терапия глюкокортикоидами.
· Геморрагии и лечение антикоагулянтами.
· Почечная недостаточность.
· Печёночная недостаточность.

Не следует применять мифепристон и ПГ у женщин, страдающих надпочечниковой недостаточностью, тяжёлой БА и ХОБЛ, осложнённым диабетом.

Нельзя назначать фолиевую кислоту и её производные во время лечения метотрексатом.

Приемлемость и доступность медикаментозного аборта

При опросе женщин, у которых медикаментозный аборт при помощи метотрексата и мизопростола был эффективным, 84% пациенток ответили, что они предпочтут данный метод хирургическому прерыванию беременности, если возникнет такая необходимость. Аналогично ответили 91% женщин после применения мифепристона и мизопростола.

Психологически женщины легче переносят медикаментозный аборт, нежели хирургическое вмешательство под наркозом. Однако у медикаментозного прерывания беременности существуют недостатки: оно болезненное, сопровождается побочными эффектами, длительное, дорогое, при нём необходимы повторные посещения врача, а по мере увеличения срока беременности эффективность медикаментозного аборта снижается.

В настоящее время медикаментозное прерывание беременности приемлемо для большинства стран мира. Однако для большинства специалистов оно не бывает рутинным, и его проводят не во всех лечебных учреждениях.

Заключение

При медикаментозном прерывании беременности по сравнению с хирургическим абортом отмечают более длительное кровотечение, интенсивный и продолжительный болевой синдром и другие побочные эффекты.

Отдалённые последствия данных методов изучены недостаточно. При правильном выполнении вакуумаспирация в I триместре беременности эффективна в 98–99% случаев, а неудачи возникают при самых ранних сроках беременности. Однако медикаментозный аборт практически не связан с травматическими поражениями матки и шейки.

Вероятно, на самых ранних сроках беременность безопаснее прерывать с помощью лекарственных средств. С увеличением срока беременности эффективность медикаментозных методов снижается, поэтому необходимо проводить вакуум-аспирацию.

Для обнаружения остатков продуктов зачатия после прерывания беременности необходимо шире использовать УЗИ, особенно у нерожавших женщин.

Для профилактики травматических осложнений рекомендовано осуществлять подготовку шейки матки к операции (предпочтительнее с использованием ПГ).

При всех видах аборта следует тщательно следить за микрофлорой влагалища, а при необходимости проводить предварительную санацию половых путей.

Необходимо уделять внимание нерожавшим (особенно первобеременным), тщательно выбирать и выполнять у них методику аборта.

При реабилитационной терапии, направленной на восстановление репродуктивной функции, назначают комбинированные оральные контрацептивы, витамин E, проводят коррекцию микробиоценоза влагалища и кишечника, физиотерапевтические процедуры.